Bộ phim xoay quanh cuộc tìm kiếm mẹ của cô nàng Enola Holmes, sau khi bà mất tích một cách bí ẩn vào ngày sinh nhật thứ 16 của Enola. Hai anh trai của Enola là Sherlock và Mycroft Holmes đã đưa Enola đến trường và muốn cô ở lại chuyên tâm học hành.

Tuy nhiên, đó lại không phải là điều mà cô mong muốn. Enola ngay lập tức tìm cách trốn thoát và để tìm kiếm mẹ của mình. Một mặt, cô gái phải phân tích những manh mối mà người mẹ để lại, mặt khác, Enola còn phải tránh khỏi sự truy tìm của những kẻ lạ mặt.