Supernatural – Season 4 (Siêu Nhiên 4) là một thách thức lớn của hai anh em Dean và Sam khi phải ngăn chặn con quỷ Lilith mở 66 con dấu cần thiết để đưa con quỷ Lucifer thoát ra khỏi nơi giam cầm cũng như sự xuất hiện của nhiều nhân vật bí ẩn. Bốn tháng sau khi bị kéo xuống địa ngục, Dean đã được cứu thoát bởi một thiên thần bí ẩn Castiel. Thiên thần bí ẩn đã đưa Dean trở lại ngược thời gian, ở đó anh đã phát hiện ra nhiều bí mật ẩn chứa trong quá khứ. Một sự rạn nứt xảy ra giữa hai anh em khi cái ác trong con người Sam dần bộc lộ rõ rệt, Sam đã phát hiện ra nhiều quyền hạn mới của mình…Liệu hai chàng thợ săn siêu nhiên này có ngăn chặn được âm mưu của con quỷ Lilith hay không khi họ đang bị mắc kẹt giữa thiên đàng và địa ngục?